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神经干细胞移植治疗颞叶癫痫的研究进展(二)
查看所有内容  时间:2010-8-4 11:25:33  来源:本站  点击:830

 二、问题与展望

  1.移植部位:通常理想的细胞移植靶点应该选择在癫痫灶,这样可以减少细胞移植对于其他器官造成的不良影响。Chu 研究表明,通过静脉注射移植神经干细胞,干细胞不仅存在于海马的CA1区、CA3区和下托,而且存在于梨状皮质(piriform codex)、杏仁核、小脑、丘脑等处,甚至在肺、肾和脾均发现移植的干细胞。虽然未发现由于静脉注射干细胞引发的并发症,但静脉移植干细胞存在的潜在危险不容忽视。

  大量研究表明海马是颞叶癫痫的癫痫灶,因此在今后的研究中应选择海马为移植靶点。Shetty 通过向海仁酸癫痫模型鼠的海马不同亚区移植胚胎神经元,最终证明海马CA3区是移植的最佳靶点,移植的细胞能够最大限度的抑制苔状纤维发芽。林志国 等应用海仁酸癫痫鼠模型,将神经干细胞移植到癫痫鼠的患侧海马CA3区,结果发现移植的神经干细胞抑制了癫痫鼠的苔状纤维发芽,并且移植组大鼠海马脑电棘波的频率及幅度均减少。Toshinori等 虽然以海马为移植靶点,但未说明具体的移植亚区。

  2.移植效果:干细胞移植的目的是治疗癫痫,因此治疗效果是衡量干细胞移植成败的关键因素。行为学表现和脑电图相结合是判断癫痫治疗效果的金标准。癫痫患者的癫痫发作大多发生在睡眠过程中,因此应该集中在夜间通过视频录像监测癫痫动物的癫痫发作 。B~saki报道¨ 向“去神经支配癫痫鼠模型”(切去内侧枕叶、扣带回、胼胝体等结构,使海马失去次要的传人性神经支配和传出性神经纤维)的海马内,移植蓝斑神经元(1ocus
ceru]eus,为去甲肾上腺素能神经元,属抑制性神经元)和海马神经元。通过注射匹罗卡品诱发癫痫,移植蓝斑神经元组无癫痫发作,而移植海马神经元组癫痫发作持续存在并且发作间期棘波频率明显高于未移植的对照组癫痫鼠。B~saki研究提示,向癫痫鼠移植海马神经元有加重癫痫的可能,干细胞移植同样也有加重癫痫的可能,因此必须严密观察干细胞移植治疗癫痫的疗效和副作用。

  3.移植细胞的整合:理想的细胞移植能够整合到宿主神经环路中,修复受损的神经系统,应该具有以下特征⋯ :①移植细胞能够存活,并且存活细胞的数量达到修复神经环路的标准;② 移植细胞能够从移植点迁徙到适当的宿主细胞层;③移植细胞能够发育为移植区域特异性(target region—specific)神经元;④移植细胞能够发出传出神经纤维,与宿主神经元建立传出性突触联系(eferent connectivity);⑤ 移植细胞能够接受宿主神经元发出的传人性神经纤维,与宿主神经元建立传入性突触联系(aferent connectivity)。今后干细胞移植治疗癫痫的实验,应改在以上5个方面证明移植的干细胞是否整合到宿主神经环路中。

  4.癫痫微环境(epileptic microenvironment):Gage等 研究表明,从成年海马获得的干细胞移植到成年大鼠嗅球附近时,可分化为表达酪氨酸羟化酶的神经元,正常情况下只有嗅球能够产生这种神经元,海马不产生这类神经元。将相同的神经干细胞移植到海马后,干细胞可分化为典型的海马锥体神经元。移植的神经干细胞在白质大多发育为星形胶质细胞,而在灰质大多发育为神经元,以上研究表明神经干细胞所处的局部环境决定干细胞最终发育的结果。颞叶癫痫患者海马内不仅有神经元的缺失,还存在大量的异常放电的“癫痫神经元”_l 。癫痫灶外远隔部位神经元的正常生理活动在扩散中转变成痫性活动,成为镜影癫痫灶,这一现象被许多研究所报道。神经元在“癫痫环境”下的可塑性成为目前研究的焦点,同样神经干细胞在癫痫微环境下也有转变为“癫痫神经元”的可能。

  神经干细胞发育具有区域特异性,在给干细胞移植治疗癫痫带来希望的同时,也带来了挑战。在癫痫患者的海马内移植的神经干细胞是被诱导分化为丢失的神经元并起到治疗癫痫的作用,还是被诱导发育为异常放电的“癫痫神经元”而加重癫痫发作 ?目前尚不能定论,这成为今后干细胞移植治疗癫痫亟待解决的重要问题。

  5.基因治疗载体:Thompson 和Huber等的研究表明将谷氨酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylase,GAD)、腺苷等基因片段导入到条件永生化细胞中,使其在移植部位进行表达,可达到抑制癫痫发作的目的。条件永生化细胞有导致细胞癌变的可能。神经干细胞作为基因治疗载体具有其它载体所没有的优点:①可携带多个外源基因;②能整合于宿主组织,外源基因表达稳定,维持时间长;③有迁移能力,能远距离迁移到病变部位;④ 有修复功能,能分化为成熟细胞修复病损组织;⑤ 自身干细胞移植,避免产生免疫排斥反应。

  胶质瘤、脊髓损伤等大量实验已经证明神经干细胞是基因治疗神经系统疾病的理想载体 。利用基因工程技术,将GAD(GABA合成酶)、腺苷等治疗基因导入神经干细胞中,使其在移植部位进行表达,进而达到治疗癫痫的目的是干细胞移植治疗癫痫的一个重要发展方向 。

  尽管干细胞移植治疗颞叶癫痫有许多重大问题亟待解决,但随着人们对颞叶癫痫发病机制和神经干细胞认识的不断深入,干细胞移植治疗颞叶癫痫有望成为一种崭新的治疗手段。

 

 
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